Тромбофилия при беременности без поддерживающей терапии и профилактического лечения в большинстве случаев приводит к неблагоприятному исходу. Хотя многие современные медицинские источники называют тромбофилию мягким фактором риска потери беременности, наш опыт говорит об обратном. Заболевание провоцирует повторные выкидыши, задержку в развитии плода и даже смерь плода, способствует отслойке плаценты. В нашей клинике пациентки с таким диагнозом не редкость. О том, что мы выводим на естественные роды и под нашим наблюдением беременность заканчивается рождением здорового малыша, рассказывают друг другу наши счастливые мамочки. Беременности в отягощенным анамнезом ведет главный врач клиники Маринэ Исаковна Амян.
Тромбофилия при беременности по статистике является причиной привычного невынашивания в 17% случаев обращения к нам женщин с проблемой самопроизвольных выкидышей. Самое опасное в данном случае это то, что выкидыши происходят в период 10-12 недель, в это время большинство женщин не стоит на учете в женской консультации, а некоторые женщины с нерегулярным циклом могут и не знать, что беременны.
Почему важна диагностика осложнений беременности?
На сегодняшний день преэклампсия не лечится. Поэтому целый ряд осложнений требует правильной диагностики и прогнозирования осложнений и в дальнейшем правильной профилактики. Можем говорить о том, что она правильная только в том случае, когда мы можем выяснить хотя бы доказанные факторы риска.
У пациенток с тромбофилией, о каких бы осложнениях мы не говорили, будь то тяжелая форма преэклампсии или привычное невынашивание, потому что привычное невынашивание сегодня получило немножко другое название в связи с появлением антифосфолипидного синдрома, а это синдром потери плода, куда объединяются различные репродуктивные потери, начиная от ранних сроков, заканчивая поздними и неонатальной смертью и так далее.
Нарушение имплантации эмбриона (гены TP53, LIF и другие)
На настоящий момент доказано, что экспрессия белка LIF является круциальным фактором для формирования так называемого «окна имплантации».
В эндометрии женщин с бесплодием снижена экспрессия LIF, а также было показано, что при бесплодии неясного генеза значительно снижается экспрессия LIF в среднюю секреторную фазу эндометрия.
Уровень LIF регулируется белком р53, соответственно, мутации генов сигнального пути гена TH53 опосредованно влияют и на экспрессию LIF в эндометрии. Это мутации генов TP53, MDM2, MDM4, USP7 и некоторых других (D.d’Avila Paskulin et al., 2012)
Нарушения имплантации эмбриона (генная сеть генов LIF и TP53)
| Ген | Название | Полиморфизм | Клиническое значение |
| ESR1 | Эстрогеновый рецептор 1 | XbaI Polymorphism; A-351G; IVS1-351A>G | Совместное регулирование как р53 так и эстрогенами требуется для обеспечения экспрессии LIF на уровне, достаточном для имплантации бластоцисты. Учитывая, что функция эстрогенового рецептора при варианте гена rs9340799-G в гомозиготном состоянии (генотип G/G) значительно снижена, следует ожидать уменьшения количества LIF и, как следствие, нарушения имплантации бластоцисты. |
| ESR1 | Эстрогеновый рецептор 1 | PvuII Polymorphism; T-397C; -397T>C | Совместное регулирование как р53 так и эстрогенами требуется для обеспечения экспрессии LIF на уровне, достаточном для имплантации бластоцисты. Учитывая, что функция эстрогенового рецептора при варианте гена rs2234693-C в гомозиготном состоянии (генотип C/C) значительно снижена, следует ожидать уменьшения количества LIF и, как следствие, нарушения имплантации бластоцисты. |
| HTR1A | 5-гидрокситриптаминовый (серотониновый) рецептор 1A | C-1019G; -1019C/G | У гомозиготных носителей варианта rs6295-C гена 5-HT1A (генотип C/C) обнаруживаются значительно более низкие показатели имплантации. Для них также свойственны значительно более высокие биохимические показатели потери беременности. PMID: 23499153 |
| LIF | Фактор, ингибирующий лейкемию | Val64Met; Val86Met; 3400 G/A; G3400A; Arg26His | Значительно повышена вероятность идиопатического бесплодия и вероятность безуспешного ЭКО у пациенток — носительниц мутантного варианта гена LIF, по сравнению с контрольными группами. |
| LIF | Фактор, ингибирующий лейкемию | 1414A>C | Выявлена ассоциация варианта C полиморфизма rs929271 в 3 ‘UTR гена LIF с нарушением имплантации бластоцисты. Встречаемость C аллеля много выше у женщин с идиопатическим бесплодием в возрасте до 35 лет, но не старше. |
| MDM2 | MDM2 протоонкоген, E3 убиквитин-протеин-лигаза | T-410G; -410T>G | Вариант rs2279744-G резко увеличивает экспрессию кодируемого MDM2 белка. Повышенное количество MDM2, в свою очередь, ингибирует p53, что снижает уровень LIF и вероятность имплантации. |
| MDM4 | MDM4, регулятор p53 | rs1563828 | Присутствие аллеля Т в полиморфизме rs1563828 гена MDM4 увеличивает экспрессию кодируемого этим геном белка-супрессора р53. Ингибирование р53, в свою очередь, приводит к снижению количества LIF и вероятности имплантации. |
| PTGS2 | Простагландин-эндопероксид синтаза (простагландин G/H синтаза и циклооксигеназа) | G-765C; -765G>C | Аллель -765С гена PTGS2 связан с рецидивирующим нарушением имплантации и является молекулярным маркером нарушения репродуктивной функции. |
| SLC6A4 | Нейротрансмиттерный переносчик серотонина | L/S; Long/Short; 44-bp Ins/Del | У гомозиготных носителей (генотип L/L) обнаруживаются значительно более низкие показатели имплантации, более низкие клинические показатели беременности (PR) и более высокие биохимические показатели потери беременности (BPL). |
| TP53 | Опухолевый протеин р53 | Arg72Pro; Ex4+119C>G; 12139G>C; R72P | Процент женщин-носительниц аллеля Pro72 был существенно выше в выборке перенесших ЭКО в связи с повышенным числом случаев нарушений имплантации. Аллель Pro72 служит фактором риска развития недостаточности имплантации. |
| USP7 | Убиквитин-специфическая пептидаза 7, ассоциированная с вирусом герпеса | rs1529916; Hausp-A | У пациентов, несущих аллель Hausp A (генотип A/A), наблюдается значительное нарушение функции гена USP7, снижающее в итоге активность p53. Потеря активности p53 влечёт за собой снижение экспрессии гена LIF, что уменьшает количество соответствующего белка, играющего ключевую роль в процессе имплантации бластоцисты |
Тромбофилия в ранние и поздние сроки беременности
Всё зависит от влияния тромботических и нетромботических эффектов, потому что в ранние сроки это, как правило, нарушение ангиогенеза, дефекты инвазии трофобласта, дефекты плацентации.
Препараты низкомолекулярного гепарина, натурального прогестерона – препараты, которые влияют на ангиогенез, механизмы воспаления, противовоспалительной защиты, иммунные регуляции.
Именно эти эффекты противотромботических препаратов прогестерона превалируют при назначении в первом триместре. Но надо учитывать, что при тяжелых формах тромбофилии они играют огромную роль, соответственно, во втором триместре это, как правило, уже сформировавшаяся плацента, и речь идет о том, как прошел ангиогенез и как сформировалось плацентарное русло.
Мы можем не знать, прошло ли всё хорошо или нет, и тем более если пациентка не получала антикоагулянта в первом триместре, но применение противотромботических препаратов во втором триместре преследует цель не позволить образоваться тромбам в сосудах.
Мы говорим о сосудах пуповины, прежде всего, что нередко является причиной внутриутробной асфиксии, когда, казалось бы, только вчера сделали пациентке допплерометрию, все было хорошо, никаких признаков тяжелой гипоксии, а на второй день внезапно происходит внутриутробная гибель плода. Такое нередко бывает связано именно с тромбозом крупных сосудов, тромбозом пуповинной артерии.
Третий триместр – это триместр, который наиболее опасен не только с точки зрения тромбоза, циркуляции «мать¬–плацента–плод», но и с точки зрения фатальных тромбоэмболических осложнений у матери. То же касается послеродового периода, когда риск тромбоэмболических осложнений очень высок.
Всю беременность и послеродовой период тромбофилия представляет достаточно высокий риск для осложненного течения беременности и послеродовых осложнения у рожениц.
Тромбофилия при беременности
Семья запланировала второго малыша и его никак не удавалось выносить. У Светланы, так звали пациентку, на момент обращения шла восьмая неделя беременности. Женщина не понимала, что происходит, потому что никаких симптомов перед выкидышами она не испытывала. Боли начинались уже в процессе самопроизвольного аборта. Все предыдущие неудачные беременности женщина наблюдалась в женской консультации, у нее был подтвержденный диагноз — генетическая тромбофилия. А также отягощенный анамнез: тиреотоксикоз, узловой зоб, миопия, хроническое носительство инфекций, включая ВПЧ. Женщину до 12 недель не ставили на учет, да она и не дохаживала до этого времени, выкидыши случались раньше.
Отчаявшись, она обратилась за помощью в нашу клинику. По совету знакомой Светлана пришла ко мне с историей своего заболевания, документами, анализами и исследованиями. Как я уже сказала, шла восьмая неделя и приближался критический срок, когда случались выкидыши. Женщина заметно нервничала и волновалась. По исследованиям картина сразу прояснилась, мы назначили пациентке дополнительное обследование, взяли кровь, сделали УЗИ. Так как выкидыши у Светланы приходились на первый триместр, нам нельзя было медлить ни минуты. И мы начали лечение в тот же день.
Первый раз мы, что называется, выдохнули, когда пациентка вступила во второй триместр беременности. Далее мы поэтапно смогли предотвратить следующие возможные осложнения:
- ограничение внутриутробного роста
- плацентарная недостаточность
- повышенное кровяное давление
- преждевременные роды
В течение беременности мы постоянно измеряли уровень крови, делали УЗИ с пренатальным тестом, мониторили сердечный ритм плода. Это был тяжелый труд врача и пациентки. Но мы справились. Три месяца назад Светлана во второй раз стала мамой, родила прекрасную девочку и недавно она приходила к нам, чтобы познакомить со своей долгожданной малышкой.
Антифосфолипидный синдром – синдром-хамелеон
Для антифосфолипидного синдрома крайне характерны ранние репродуктивные потери, но для этого же синдрома, который носит название еще синдрома хамелеона.
За счет различных клинических многократных эффектов его называют синдром хамелеона, потому что возможны и травматические осложнения, и ранние потери, и поздние потери, вплоть до отслойки плаценты и тяжелой формы преэклампсии.
Любая акушерская патология может быть следствием циркуляции антифосфолипидных антител, поэтому базовая терапия при антифосфолипидном синдроме – это на сегодняшний день антикоагулянтная и антиагрегантная терапия.
Если раньше, еще до открытия влияния антифосфолипидных антител на систему гемостаза, предпочтение отдавалось препаратам иммуносупрессивным (глюкокортикоиды), то на сегодняшний день глюкокортикоиды не являются препаратами первой линии в профилактике и лечении осложнений, связанных с антифосфолипидным синдромом.
Тем не менее глюкокортикоиды остаются препаратами, которые назначаются пациенткам с антифосфолипидным синдромом, в случае наличия системной красной волчанки или других тяжелых аутоиммунных заболеваний соединительной ткани, которые требуют назначения глюкокортикоидов по жизненным показаниям со стороны матери.
Критерии АФС синдрома
Лабораторные критерии антифосфолипидного синдрома – это циркуляция волчаночного антикоагулянта, количественное определение антител кардиолипинов к бета-2-гликопротеину. И крайне важно двукратное исследование с интервалом в 12 недель.
На сегодняшний день 12 недель беременности – это крайне большой срок для того, чтобы выжидать подтверждение диагноза «антифосфолипидный синдром», тем более если у пациентки уже были выкидыши, и только тогда решать, назначать или нет антикоагулянты.
Поэтому в нашей практике мы у таких пациенток, если подтверждается, даже однократно, наличие высокого титра антител к бета-2-гликопротеину или антител к другим кофакторам фосфолипидов (протромбин, циркуляция волчаночного антикоагулянта, выраженный феномен этого антикоагулянта), мы расцениваем это как антифосфолипидный синдром и незамедлительно начинаем антикоагулянтную терапию. Генетическая тромбофилия бывает очень разная, в зависимости от ее формы, мы можем прогнозировать те формы, которые характерны для этой тромбофилии и риск тромботических осложнений.
Если мы говорим о дефиците протеина C, протеина S, то, как правило, здесь часто бывают ранние потери. Тем не менее в большей степени для генетической формы тромбофилии характерны поздние потери, когда прерывается беременность после 20 недель беременности.
- Читайте также:
Проявления генетической тромбофилии
- Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты;
- внутриутробная гибель неонатальная гибель плода;
- синдром задержки роста плода за счет тромботической составляющей в сосудах плаценты.
Несмотря на что тромбофилия подразумевает склонность к тромбообразованию, она очень разнообразна.
Например, такая форма тромбофилии как гипергомоцистоинемия, когда повышается уровень гомоцистеина в плазме, является фактором риска не только тромботических осложнений, в том числе в плацентарном русле, но и таких факторов осложнений как:
- риск уродства плода;
- ранние выкидыши;
- хромосомные аберрации,
поскольку дефицит фолиевой кислоты и высокий уровень гомоцистеина влияют на процессы мейоза, повышают риск развития хромосомных аберраций. За счет оксидативного стресса, который характерен для высоких уровней гомоцистеина, может влиять на состояние эндотелия сосудов, то есть внутренней выстилки сосудов, вызывать тяжелые и ранние формы преэклампсии.
Понятие «тромбофилия» объединяет все наследственные и приобретенные нарушения гемостаза, при которых возникает предрасположенность к раннему проявлению и рецидивированию тромбозов, тромбоэмболии, ишемии и инфарктов органов [2]. Для практических целей очень важно выделять врожденную тромбофилию, поскольку речь идет о тромбогенных факторах, сопровождающих пациентов на протяжении всей жизни. Врожденной тромбофилией называется склонность к тромбозу в силу врожденных предрасполагающих факторов [13], независимо от причины. На протяжении многих лет к приобретенным формам тромбофилии относили антифосфолипидный синдром (АФС), однако в настоящее время имеются данные о генетической природе происхождения АФС [5], что, впрочем, не мешает относить это состояние по-прежнему к тромбофилиям. У пациенток с тромбофилией тромботические осложнения возникают в ситуациях, когда у других людей подобные осложнения не наблюдаются: при назначении пероральных контрацептивов, при беременности, при неосложненных хирургических операциях, при длительных путешествиях и сохраненной неудобной позе и т.д.
Для пациенток с тромбофилией характерно возникновение инфарктов и инсультов в молодом — до 50 лет — возрасте без явных предрасполагающих факторов, а также тромбозов необычных локализаций: сосудов сетчатки, головного мозга, вен верхней половины тела, поверхностных надчревных, срамных вен, илеофеморального тромбоза. Акушерские потери характеризуются выкидышами раннего срока, выкидышами позднего срока, повторяющимися неразвивающимися беременностями, возникновением тяжелых форм позднего гестоза с прерыванием беременности до срока 34 нед, развитием синдрома задержки роста плода, синдромом внезапной гибели плода, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты.
Клиническими проявлениями тромбофилии служат тромботические осложнения или акушерские потери, о чем имеются соответствующие публикации в медицинской литературе [1, 3, 11]. Этим тромбофилия отличается от простого полиморфизма генов, число различных комбинаций которых превышает 1,5 млн. Поэтому полиморфизм генов фибриногена, фактора VIII (FVIII), фактора XIII (FXIII) и др. следует считать простым полиморфизмом генов, поскольку к настоящему времени не доказана их связь с клинической патологией.
К врожденным тромбофилиям относятся следующие состояния:
— дефицит содержания белков-антикоагулянтов: антитромбина III (АТ III) ниже 70% (по активности), протеина С (ПС) ниже 65%, протеина S (ПS) ниже 55%;
— полиморфизм генов FV Лейден — гомо- (А/А) или гетерозиготное носительство (A/G);
— полиморфизм гена протромбина FII G20210A — гомо- (А/А) или гетерозиготное носительство (A/G);
— полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) С677Т — гомо- (Т/Т) или гетерозиготное носительство (С/Т);
— полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена I типа (plasminogen activator inhibitor — PAI-I) — гомо- (4G/4G) или гетерозиготное носительство (4G/5G);
— антифосфолипидный синдром (АФС), диагностированный согласно современным диагностическим критериям 2006 г. [10];
— гипергомоцистеинемия — содержание гомоцистеина в плазме крови натощак более 15 ммоль/л.
АФС может быть диагностирован в случае, если имеются 1 клинический и 1 лабораторный критерии. Клинические критерии:
1. Артериальный или венозный тромбоз без воспаления сосудистой стенки.
2. Патология беременности:
а) одна гибель плода после 10 нед беременности и более;
б) эклампсия, гестоз или фетоплацентарная недостаточность в сроке менее 34 нед беременности;
в) 3 самопроизвольных аборта и более в сроки менее 10 нед беременности без анатомических, гормональных, хромосомных нарушений.
Лабораторные критерии:
1. Дважды положительный тест на волчаночный антикоагулянт с интервалом 12 нед;
2. Антикардиолипиновые антитела в высоких титрах (более 40 ед.), определенные методом ELISA с интервалом 12 нед;
3. Наличие антител к β-2-гликопротеину-I.
Следует помнить, что АФС не должен диагностироваться в тех случаях, когда временной интервал между клиническими и лабораторными проявлениями составляет менее 12 нед и более 5 лет, а поверхностные венозные тромбозы не включаются в критерии диагностики АФС.
Показания к обследованию пациенток
Обследование пациенткам назначается при возникновении идиопатических тромбозов, инсультов, инфарктов, наличии выкидыша, тяжелого гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, преждевременных родов в сроках до 34 нед гестации, синдрома задержки роста плода в анамнезе, тромбозов на фоне приема пероральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии (ЗГТ). На основании 3-летнего опыта Московского областного НИИ акушерства и гинекологии (проведено наблюдение 570 беременных с тромбофилией, в основном обусловленной сочетанием гетерозиготного носительства генов МТГФР и PAI-I), считаем целесообразным обследование для выявления тромбофилии при осложненном течении настоящей беременности даже в отсутствие акушерских осложнений в анамнезе, что позволяет обосновать лечение антикоагулянтами и предупредить прогрессирование осложнений.
Нормальными состояниями считаются активность АТIII 70% и выше, протеина С — 65% и выше, протеина S — 55% и выше; FV Лейден — G/G, протромбин FII G20210A — G/G, МТГФР С677Т — С/С, PAI-I — 5G/5G, содержание гомоцистеина в плазме крови натощак ниже 15 ммоль/л.
Вероятно также, что к тромбофилиям следует относить полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (angiotensin converting enzyme — ACE I/D) и полиморфизм эндотелиального рецептора протеина С (endothelial receptor of protein C — ERPC), связанных соответственно с рецидивами тяжелого гестоза и повторных выкидышей раннего срока беременности.
Диагностика тромбофилий
Пациенткам группы риска — при наличии в анамнезе идиопатических, или связанных с беременностью, или с приемом пероральных контрацептивов тромбозов, инфарктов, инсультов, при акушерских потерях, тяжелом гестозе, отслойке нормально расположенной плаценты в анамнезе, неудачах при примерении экстракорпорального оплодотворения и пересадки эмбрионов — назначается обследование. Желательно получить информацию максимально рано, чтобы принять решение для назначения лечения: при пренатальном обследовании, обследовании в I триместре беременности, при возникновении осложнения во время настоящей беременности.
Обследование на тромбофилию включает:
— определение процента активности белков-антикоагулянтов: АТ III, ПС, ПS;
— исследование полиморфизма генов: FV Лейден, FIIG20210A, МТГФРС677Т, PAI-I;
— определение содержания гомоцистеина натощак;
— исследование волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипинам и антител к β2-гликопротеину I.
Забор крови для генетических исследований и определения гомоцистеина проводится в пробирку с этилендиаминуксусной кислотой; для определения волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипинам и β2-гликопротеина-I в пробирку с цитратом (например, моновет-S). На фоне применения гепарина результаты тестов могут искажаться. В случае выявления одного фактора тромбофилии ставится следующий диагноз, например: тромбофилия — гетерозиготное носительство FIIG20210A A/G; в случае выявления нескольких факторов тромбофилии ставится диагноз сочетанной тромбофилии с перечислением дефектных факторов, например: сочетанная тромбофилия — гетерозиготное носительство FV Лейден A/G, гомозиготное носительство PAI-I 4G/4G, гипергомоцистеинемия.
Лечение беременных с тромбофилиями
Лечение антикоагулянтами пациенток с дефицитом белков — антикоагулянтов: антитромбина-III, протеина С, протеина S уменьшало риск потери плода [6].
Пациенток следует делить на две группы:
— имеющих акушерские потери в анамнезе;
— имеющих тромботические осложнения в анамнезе и при настоящей беременности.
Лечение возможно как препаратами нефракционированного гепарина (НФГ), так и низкомолекулярными гепаринами (НМГ): фрагмином, фраксипарином, клексаном. НФГ по сравнению с НМГ оказывают более выраженное антикоагулянтное действие, инактивируя активные молекулы факторов свертывания крови: II, X, IX, XI, XII, снижая количество микровезикул, увеличивая содержание ингибитора тканевого фактора, активизируя фибринолитическую активность, тормозя факторы системы комплемента [7]. Лечение НФГ возможно в виде подкожных инъекций или ингаляций через ультразвуковой ингалятор. Препараты НМГ имеют собственную фармакокинетику и не являются взаимозаменяемыми. Лечение проводится в профилактической дозировке — для НФГ 10 000 или 15 000 ЕД подкожно и, как правило, не требует лабораторного контроля.
При наличии акушерских потерь в анамнезе лечение начинают с ранних сроков гестации для обеспечения адекватной плацентации с 4-5 нед до 34 нед беременности, обычно НФГ подкожно по 5000 ЕД 2 раза в день с интервалом 12 ч. Для исключения гепарининдуцированной тромбоцитопении на 4, 8 и 15-й дни лечения НФГ следует определять число тромбоцитов в клиническом анализе крови. После 34 нед гестации в плаценте наступают естественные инволютивные изменения, и применение гепарина не улучшает исход беременности, теоретически увеличивая риск геморрагических осложнений. В виде ингаляций гепарин применяется в дозировке 500-700 ЕД/кг через 12 ч. При большой массе пациентки (более 90 кг) возможно использование гепарина в той же дозе через 8 ч.
При наличии тромботических осложнений у пациентки с тромбофилией при настоящей беременности и в анамнезе после лечения у сосудистых хирургов проводится терапия НФГ по 5000 ЕД через 12 или 8 ч без лабораторного контроля. Ввиду роста числа тромботических осложнений у беременных в III триместре и в послеродовом периоде, особенно в первые 4 нед, целесообразно назначение режима 5000 ЕД 3 раза в день. Применение НФГ в суточной дозе до 20 000 ЕД не требует лабораторного контроля. Родоразрешение, операции и пункция перидурального пространства безопасны, если показатели тромбинового и активированного частичного тромбопластинового времени нормальны, а количество тромбоцитов у пациентки соответствует норме [12].
Если клинико-лабораторное обследование не дает возможности поставить диагноз АФС, но имеется постоянно высокий титр антикардиолипиновых антител, антител к анти β2-гликопротеину I, постоянно определяется положительный волчаночный антикоагулянт, показано лечение НФГ в профилактической дозе — по 5000 ЕД подкожно с интервалом 12 ч.
При лечении НМГ беременных достижение уровней профилактического лечения (0,3-0,5 ЕД активности анти-Xа-фактора) затруднено ввиду увеличения скорости клубочковой фильтрации и объема распределения по мере прогрессирования беременности, поэтому рекомендованный уровень активности анти-Ха-фактора может быть достигнут только при индивидуальном подборе дозы пациентке [4, 8]. Нередко лечение НМГ не предотвращает развития гипотрофии плода, и применение НФГ является предпочтительным.
Лечение пациенток с тромботическими осложнениями требует минимального перерыва в использовании препаратов на период родоразрешения. При проведении программированных родов и планового кесарева сечения последняя инъекция гепарина проводится накануне вечером, до 15 ч следующего дня проводится родоразрешение и через 3 ч после родов возобновляется гепаринотерапия по 5000 ЕД через 12 ч в течение всего послеродового периода. Назначение полной терапевтической дозы гепарина возможно через сутки после родов и контролируется по уровню активированного частичного тромбопластинового времени для НФГ и уровню анти-Ха-фактора для НМГ. Поскольку при нормально протекающей беременности и ее осложнениях содержание D-димера повышено, этот показатель не может быть использован ни в диагностических целях, ни для контроля эффективности лечения НМГ [9].
На фоне профилактического лечения гепарином пациенток с тромбофилией, как правило, не требуется назначения других препаратов, активно действующих на свертывающую систему крови. Назначение прочих лекарственных веществ не противопоказано.
Беременность после гормональных контрацептивов
Два слова о беременности, которая наступила сразу после отмены оральных контрацептивов. Этот слайд специально приведён для того, чтобы показать практикующим врачам женских консультаций, поскольку нередко мы пациенткам, которые готовятся к беременности, назначаем препараты гормональных контрацептивов и после отмены достаточно быстро наступает беременность. Но проблема в том, что любые эстрогены, в том числе содержащиеся в контрацептивах, вызывают дефицит витаминов группы B, магния.
Беременности, которые наступили сразу после отмены гормональных контрацептивов, сопровождаются большим риском осложнений, и в частности дефектами нервной трубки, что характерно для дефицита фолата, витаминов группы B, недоразвитием нервной трубки, это касается и головного мозга, и дефектов развития соединительной ткани.
Если пациентка принимает гормональные контрацептивы, она одновременно должна принимать и препараты фолиевой кислоты, и препараты витаминов группы B. Желательно контролировать у нее уровень гомоцистеина перед тем, как она вступит в беременность.
Дефекты генов фолатного цикла и беременность
Определённую роль в невынашивании беременности могут играть гены, принимающие участие в метаболизме фолиевой кислоты и витамина В12.
Фолиевая кислота (витамин В9) отвечает за перенос метильных групп (СН3-) при химических реакциях в организме – это реакции, в ходе которых синтезируются ДНК, РНК и ряд аминокислот (глицин, метионин). Поэтому для беременных и для плода так важно не иметь дефицита как самой фолиевой кислоты, так и ферментов, участвующих в ее метаболизме.
Высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты необходимы для превращения гомоцистеина в метионин. Основными генами, продукты которых контролируют превращение фолиевой кислоты в метаболически активные формы и регулируют обмен гомоцистеина, являют ся MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза), MTR (метионинредуктаза) и MTRR (метионинсинтетазредуктаза). Снижение активности этих ферментов – одна из важных причин накопления гомоцистеина в организме.
Низкомолекулярные гепарины
Общие принципы профилактики тромботических и нетромботических эффектов тромбофилии – это безусловно установление природой тромбофилии и применение в качестве базовых препаратов низкомолекулярного гепарина. Их очень много на сегодняшний день, гораздо больше чем в нашей стране их в мире. Но из низкомолекулярных гепаринов, которые в нашей стране присутствуют, это хорошо всем известный Эноксапарин натрия, Клексан, Гемопаксан, Фраксипарин, Надропарин кальция и т.д.
Все они являются низкомолекулярными гепаринами. Молекулярная масса, фармакологические эффекты, фармакодинамика, фармакокинетика этих препаратов могут отличаться.
Они высоко эффективны во время беременности, не проходят через плаценту, могут применяться у пациенток с тромбофилией для профилактики как тромботических, так и типичных акушерских, нетромботических эффектов тромбофилии.
Препараты фолиевой кислоты
Сегодня уже ни у кого не вызывает сомнения, что фолиевая кислота должна за два месяца до планируемой беременности применяться у пациентки, когда она планирует беременность, с тем чтобы снизить риск, а именно хромосомных аномалий, дефектов нервной трубки, микроцефалии. Обычно рекомендуются с этой целью невысокие дозы, 400 мкг. Самое большее – 800 мкг.
Если мы говорим о пациентках с высоким уровнем гомоцистеина, то есть это умеренная и тяжелая форма гипергомоцистеина, конечно, таких доз недостаточно, для того чтобы снизить уровень гомоцистеина. Такие пациентки должны получать дозы не менее 5 миллиграммов в сутки, наряду с витаминами группы B, B6, B12. Начинаем с инъекционной терапии, далее переходим на таблетированные формы витаминов группы B, антиагреганты.
Где получить помощь при тромбофилии
В случае выявления тромбофилии при беременности, лечение пиявками противопоказано. Ведением беременности с признаками тромбофилии занимаются акушеры-гинекологи женских консультаций. Возможно, вам назначат подкожные инъекции антикоагулянтов.
Если у вас диагностирована тромбофилия, и вы только планируете беременность, обратитесь в наш центр. Основные ситуации, в которых мы можем помочь:
- Подготовка к беременности. На фоне тромбоэмболии увеличивается риск самопроизвольного аборта и других осложнений. Чтобы снизить вероятность их развития, стоит подготовиться к беременности, прежде чем зачать ребенка. В нашем центре для этого применяются пиявки, иглоукалывание и травы.
- Бесплодие на фоне тромбоэмболии. Лечение в нашем центре многим женщинам помогло забеременеть без химических лекарств, без гормонов, без дорогостоящей процедуры ЭКО. Применение пиявок «разжижает» кровь, улучшает функцию эндометрия и способствует быстрому наступлению беременности.
- Подготовка к ЭКО. Иногда тромбоэмболия сочетается с другими факторами бесплодия: непроходимостью маточных труб, эндометриозом, гормональными расстройствами. Если вы планируете ЭКО, пройдите подготовку перед этой процедурой. Предварительное лечение в центре фитотерапии с высокой вероятностью позволит вам забеременеть быстрее. Отзывы многих наших пациенток свидетельствуют о том, что им удалось добиться беременности уже после первого или второго переноса эмбрионов.
В нашем центре лечение проходит с помощью натуральных методик, под контролем опытных врачей. Естественное оздоровление организма позволит компенсировать тромбофилию, улучшить свойства крови и снизить риск неблагоприятных исходов беременности. При правильной подготовке значительно уменьшается вероятность, что после наступления беременности вам потребуется дополнительное лечение антикоагулянтами.
Чтобы записаться к специалисту нашего центра, позвоните по указанному на сайте номеру телефона.
Антиагреганты
Антиагреганты, которые мы используем у беременных – это малые дозы аспирина. К малым дозам, которые на сегодняшний день используются во всем мире у беременных, мы относим дозы не более 100 миллиграммов. Хотя в практике выше 75-80 миллиграммов мы, как правило, дозы аспирина не поднимаем. Но в ряде случаев возникает вопрос с аспиринорезистентностью, которая почти у 30-40% населения.
Проверить наличие аспиринорезистентности возможно только при исследовании агрегационной активности тромбоцитов. Это тоже крайне болезненный вопрос современной диагностики и современной так называемой в кавычках «гемостазиограммы». Потому что на сегодняшний день каждая лаборатория под коагулограммой и гемостазиограммой понимает свой набор параметров системы свертывания и противосвертывания.
Процесс исследования агрегационной активности тромбоцитов трудоемкий.
Он крайне необходим для беременных, особенно у пациенток с антифосфолипидным синдромом, тромбоцитопенией, тромбоцитопатией. Потому что как высокая функция тромбоцитов, так и низкая функция тромбоцитов – это два конца большой проблемы. С одной стороны, это риск тромбозов, а с другой – риск кровотечения. Правильный подбор антиагрегантов крайне важен.
Дипиридамол и Курантил
Если мы говорим об аспиринорезистентности или о невозможности снизить агрегационную активность тромбоцитов с помощью аспирина, можем во время беременности прибегать к назначению дополнительного препарата: Дипиридамола или Курантила, ингибиторов Фосфодиэстеразы. У них другой механизм действия, в отличие от аспирина. Кроме того, у Дипиридамола есть эффекты влияния на эндотелий, что тоже крайне важно. Сочетание «Аспирин + Курантил» у пациенток с высокой активностью тромбоцитов использовать возможно. Это одно из преимуществ того, что мы можем применять Курантил вместе с Аспирином. А также применяем концентраты естественных антикоагулянтов.
У достаточно редкой группы пациенток с генетической тромбофилией, с дефицитом антитромбина 3, протеина C, у которых, помимо антикоагулянтной терапии низкомолекулярных гепаринов, необходимо применение заместительной терапии антикоагулянтами, которых у них не хватает генетически – это тромбин 3, протеин C и так далее.
Если мы говорим о пациентках с привычным невынашиванием беременности, не вызывает вопроса, применять или не применять препараты прогестерона. Однозначно применять. И это неоднократно звучало на последних международных конгрессах по противоречиям в акушерстве и гинекологии.
Частота тромбофилий и вероятность осложнений при беременности
Одна из самых частых тромбофилий – гетерозиготная лейденская мутация. Она встречается в популяции с частотой около 4%. Осложнения при этом варианте тромбофилии развиваются лишь у 6% женщин. А вот гомозиготная лейденская мутация значительно более опасна. Она приводит к осложнениям в 80% случаев. К счастью, встречается этот вариант заболевания достаточно редко: у одной из 50 тысяч женщин.
Точно также же мутация гена протромбина в гетерозиготной форме встречается часто (3% в популяции), а осложнения вызывает редко – они возникают лишь у одной из 30 беременных женщин. А вот гомозиготная форма встречается у одной из 10 тысяч женщин, но у каждой третьей вызывает осложнения при беременности.
Относительно часто встречается дефицит протеина С и протеина S – у одной из 200 женщин. При этих тромбофилиях риск осложнений превышает 10%.
Дефицит антитромбина встречается у одной из 1000 женщин. У каждой второй во время беременности развиваются осложнения.
Существует большое количество других вариантов тромбофилий. Симптомами при беременности они не сопровождаются, и могут быть обнаружены только с помощью лабораторных анализов.
Препараты микронизированного прогестерона
Во время беременности применяются препараты микронизированного прогестерона из-за того, что эта группа препаратов не обладает каким-либо патогенным эффектом на внутриутробное развитие.
Отойду немного в сторону от проблемы тромбофилии. Огромное количество исследователей прицельно изучают проблему внутриутробного программирования ребенка. Не вызывает сомнения, что внутриутробное развитие – не что иное, как определенная программа, которая имеет свои законы и которая очень рано закладывается.
Но во время внутриутробного развития это программирование может быть нарушено, и это может быть следствием возникновения различных уродств плода, поведенческих нарушений.
Это тот же самый диабет, метаболический синдром и так далее. Применение препаратов во время беременности, особенно в ранние сроки беременности требует очень аккуратного подхода. На сегодняшний день признаны абсолютно безопасными препараты механизированного прогестерона: Утрожестан, Крайнон и масляный раствор прогестерона.
Выбор способа контрацепции.
При приеме эстрогенсодержащих контрацептивов свертываемость крови повышается, что в случае тромбофилии становится просто опасным для здоровья и жизни.
Показания к назначению исследования на наследственную тромбофилию:
- наличие в прошлом двух и более остановок развития плода на ранних сроках беременности;
- наличие в прошлом тяжелых осложнений беременности (тяжелых форм позднего токсикоза, внутриутробной гибели плода, задержки развития плода);
- наличие родственников с тромботическими осложнениями в возрасте до 50 лет (тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инсульт, инфаркт миокарда, внезапная смерть);
- несколько неудачных попытках IVF;
- повышение уровня антифосфолипидных антител и/или повышения уровня гомоцистеина;
- планирование гинекологических операций;
- планирование гормональной контрацепции
Факторы риска тромбофилий:
- генетическая предрасположенность (случаи тромбозов у родственников);
- такие заболевания, как атеросклероз, артериальная гипертензия, варикозное расширение вен, аутоиммунные заболевания, тромбоцитоз, эритремия, злокачественные новообразования;
- инсульт или инфаркт в анамнезе;
- беременность;
- травмы и хирургические вмешательства;
- малоподвижный образ жизни;
- ожирение;
- прием гормональных контрацептивов.
Основные блоки генов, участвующих в развитии тромбофилии:
- Гены свертывающей системы крови (F2, F5, F7, FGB, SERPINE 1)
- Гены тромбоцитарных факторов (ITGA2, ITGВ3)
- Гены ферментов фолатного цикла (MTHFR, MTRR, MTR)
- Гены, ответственные за эндотелиальную дисфункцию (ACE, AGT, NOS3)
- Гены, отвественные за моногенные наследственные тромбофилии (PROC, PROS)
К первичным (генетически обусловленным) тромбофилиям относят (10):
- G1691A-мутацию гена фактора V (Лейден);
- G20210A-мутацию гена протромбина (II фактор свертывания крови);
- гомозиготную мутацию С677Т гена метилтетрагидрофолатредуктазы (МТГФР);
- дефицит естественных антикоагулянтов (АТIII; протеина С, S);
- синдром «липких» тромбоцитов;
- повышенный уровень гомоцистеина в крови;
- повышение активности или количества VIII фактора;
- редкие причины (дисфибриногенемия, дефицит факторов XII, XI, кофактора гепарина II, плазминогена)
Частота различных тромбофилий (10):
- Антифосфолипидный синдром – 28%
- Резистентность к активированному протеину С – 25:
- Повышение уровня фактора VIII – 25%
- Дефицит протеина С – 10%
- Дефицит протеина S – 10%
- Гомоцистеинемия – 10%
- Протромбин G20210А – 5-10%
- Дефицит плазминогена – 2-3%
- Дисфибриногенемия – 1,5%
- Высокий уровень PAI – 1-3%
- Дефицит тканевого активатора плазминогена – 1%
Основные мутации, приводящие к наследственной тромбофилии:
| F5 | Коагуляционный фактор 5 | Лейденская мутация; G1691A; Arg506Gln | Замедление деградации фактора 5 активированным протеином |
| F2 | Коагуляционный фактор 2 (протромбин) | G20210A | Усиление синтеза протромбина аллеля А, смещение равновесия в системе гемостаза в сторону усиления свертывания крови |
| F2 | Коагуляционный фактор 2 (протромбин) | Thr165Met | Повышенное тромбообразование |
| FGB | Фибриноген, бета-цепь | C-148T | Повышение экспрессии гена фибриногена, увеличение выработки фибрина, повышенное тромбообразование |
| FGB | Фибриноген, бета-цепь | G-455A; G-467A | Снижение интенсивности синтеза фибриногена |
| MTHFR | Метилентетрагидро-фолатредуктаза | C677T; Ala222Val | Образование термолабильной формы фермента со сниженной активностью приводит к нарушению метилирования гомоцистеина и повышению его уровня в крови. Гипергомоцистеинемия приводит к поврежению эндотелия сосудов. |
| MTHFR | Метилентетрагидро-фолатредуктаза | A1298C; Glu429Ala | Мутация приводит к термолабильности MTHFR ТОЛЬКО при СОВМEСТНОМ носительстве с мутацией 677T |
| ITGA2 | Гликопротеин Ia | С807T | Усиление плотности рецепторов к коллагену на поверхности тромбоцитов, усиление адгезии тромбоцитов к эндотелию |
| ITGB3 | Гликопротеин 3a | PIA1/PIA2; Leu33Pro | Мутация влияет на агрегационный свойства тромбоцитов |
| SERPINE1 | Ингибитор активатора плазминогена 1-го типа | 4G/5G;Ins/Del G | Генотип 4G/4G — гиперкоагуляция |
| PROC | Протеин С | 1201G>A; Asp401Asn | Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие дефицита протеина С |
| PROC | Протеин С | 1042C>T Arg348Ter | Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие дефицита протеина С |
| PROS | Протеин S | 773A>G; Asn258Ser | Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие дефицита протеина S |
| PROS | Протеин S | 586A>G; Lys196Glu | Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие дефицита протеина S |
